Os carcinomas são a maioria das neoplasias malignas da mama, sendo o carcinoma ductal infiltrativo (invasor), o tipo mais comum.. O carcinoma de mama surge na unidade lobular-ductal terminal. Aqui descrevemos os tipos histológicos mais comuns e importantes na classificação da Organização Mundial da Saúde  e os principais fatores prognósticos associados ao carcinoma de mama.

      O carcinoma ductal in situ (CDIS), ou intraductal, caracteriza-se por uma proliferação de células malignas dentro de um ducto, não ultrapassando os limites da membrana basal , não invadindo o estroma, associada a uma hipercromasia e pleomorfismo nuclear, com alteração da orientação celular do revestimento epitelial. Essas células podem proliferar e obstruir completamente a luz dos ductos, causando sua dilatação e sua solidificação. À medida que a lesão progride, estendendo-se através da membrana basal e invadindo o estroma, transforma-se em um carcinoma invasor.

     Na década de 80, nos Estados Unidos, o CDIS representava 2% dos cânceres de mama,atualmente com o uso do rastreamento mamográfico, a incidência dessa patologia aumentou mais de 200% nas mulheres acima de 50 anos, nos últimos 10 anos.

     Clinicamente, pode apresentar-se como uma massa palpável, como derrame papilar ou, mais comumente na atualidade, como alteração mamográfica (microcalcificações e formação nodular não-palpável).

O CDIS pode ser dividido, histologicamente, em subtipos:

• Tipo comedocarcinoma  apresenta detritos necróticos celulares, preenchendo os espaços ductais, lembrando comedões, como sugere o seu nome. Histologicamente, observa-se uma área central ocupada pelo material necrótico envolvido por células neoplásicas com núcleos pleomórficos e atípicos, com citoplasma amplo .

• Tipo micropapilar  caracteriza-se por projeções papilares homogêneas, sem um eixo conjuntivovascular, na superfície interna dos espaços ducto-lobulares.

• Tipo cribriforme  (do latim cribrare, que significa "peneira") um carcinoma in situ que apresenta espaços glandulares nítidos e marcados. Possui mitoses infreqüentes e, eventualmente, ocorre algum grau de necrose limitado a poucas células.

• Tipo sólido  apresenta o lúmen ocupado por uma proliferação de células de tamanho médio, menores que as do tipo comedocarcinoma e maiores do que as encontradas no carcinoma lobular in situ.

     Em termos de prognóstico, quanto maior o tamanho e o grau de necrose da lesão, maior o seu potencial para tornar-se invasora. As lesões do tipo comedocarcinoma apresentam prognóstico menos favorável comparado aos outros tipos histológicos. Aproximadamente 25% a 30% das lesões in situ, não-tratadas, desenvolvem carcinoma invasor nos próximos 10 anos.

     O carcinoma lobular in situ (CLIS) foi primeiramente descrito na década de 40. Sua incidência é baixa, representando em vários estudos 0,5 a 3,6% dos espécimes de biópsias de mama presumivelmente benignos. Não costuma ser palpável em exame clínico e não possui alteração específica em mamografia. A idade média no diagnóstico é de 45 anos, e 80 a 90% dos casos são encontrados em pré-menopáusicas. Essas lesões têm reconhecida tendência à multifocalidade, sendo que a bilateralidade ocorre em aproximadamente 25% dos casos.

     A lesão caracteriza-se pela proliferação de células pequenas e uniformes no interior de ductos terminais e lóbulos, podendo, algumas vezes, estender-se a ductos extralobulares. Suas células apresentam baixas taxas proliferativas e são semelhantes às encontradas na hiperplasia lobular atípica, porém, nessa, com acometimento menor. Segundo alguns autores, para caracterizar o CLIS, é necessário que pelo menos metade de um lóbulo esteja preenchido por células características.

     A evolução do CLIS pode ser bastante variável. Aproximadamente 20 a 30% das pacientes apresentarão desenvolvimento de carcinoma infiltrante em 15 anos, sendo 50% em cada mama, 75% do tipo ductal invasor e 25% lobular invasor. Baseada nessa evolução, tal lesão é reconhecida como um marcador tumoral, embora alguns autores, recentemente, também lhe tenham atribuído um caráter precursor.

     O carcinoma ductal  invasor (CDI) representa 80%a 90% dos carcinomas da mama. Na verdade seu diagnóstico é por exclusão, feito quando a lesão não preenche os critérios diagnósticos para os tipos especiais de carcinoma mamário, sendo classificado como carcinoma ductal infiltrante sem outra especificação (SOE). Os carcinomas ductais de tipo especial (medular, tubular, etc.) compreendem 10 a 20% dos carcinomas invasivos, apresentam melhor prognóstico quando comparados ao CDI-SOE. Para que uma lesão seja classificada como de tipo especial, é necessário que ela seja composta quase que completamente (90% de um tumor) pelas características histológicas do tipo em questão. Quando um carcinoma ductal apresenta apenas pequenos focos de um tipo específico, o tumor continua sendo classificado como CDI-SOE.

    Macroscopicamente, forma um nódulo sólido ou uma área de condensação no parênquima, de coloração acinzentada ou branquicenta, em geral endurecidos, com consistência de pêra verde ao corte (carcinoma cirroso), o que depende da quantidade de fibrose de estroma, da elastose peritumoral e da presença de necrose e de calcificações relativamente grosseiras. As lesões podem ser espiculadas ou circunscritas. Aproximadamente um terço dos carcinomas apresenta margens circunscritas (na mamografia ou na macroscopia), e esses costumam ter melhor prognóstico.

    Histologicamente, o tumor é formado pela proliferação de elementos epiteliais com atipias citológicas relativamente acentuadas, com uma tendência diversa a formar estruturas pseudoglandulares ou semelhantes aos ductos, e com atividade mitótica variável. A avaliação histológica destas características (formação de túbulos, atipias nucleares e índice mitótico) serve para graduar o CDI: bem diferenciado (G1), médio grau de diferenciação (G2) e pouco diferenciado (G3).

     As características citológicas variam muito, podendo ser encontradas desde células pequenas com núcleos homogêneos até células grandes com núcleos irregulares e hipercromáticos. Nas margens da massa tumoral, as células neoplásicas infiltram-se para dentro do estroma e do tecido fibroadiposo e, com freqüência, há uma invasão dos espaços perivasculares e perineurais, bem como dos vasos sangüíneos e linfáticos.

    É freqüente a associação com um componente intraductal (em geral, do mesmo grau) com extensão variável. Denomina-se componente intraductal extenso (CIE) quando este constitui pelo menos 25% de toda área ocupada pela neoplasia, correlacionado com maior ocorrência de recidivas locais após cirurgia conservadora da mama.

     Representa um dos tipos especiais de carcinoma ductal, muito bem diferenciado, constituindo 2% dos carcinomas da mama. Possui bom prognóstico e, para isso, a lesão deve ser constituída por, no mínimo, 75% de elementos característicos; caso contrário, é considerado carcinoma tubular misto. Incidem em mulheres relativamente jovens, entre 44 e 49 anos.

    Geralmente, apresenta-se como tumor pequeno com média de 0,8 cm (em alguns estudos), dificilmente ultrapassando 4 cm. O tumor tem consistência firme-endurecida, com coloração branco-acinzentada e aspecto estrelado ao corte. Histologicamente, a lesão é composta por proliferação de túbulos glandulares, de forma irregular, revestidos por uma única fila de células bem diferenciadas, homogêneas, freqüentemente apresentado secreção apócrina. O estroma adjacente aos túbulos é abundante, fibrótico e com elastose.

     Calcificações são encontradas em 50% dos casos, geralmente no componente intraductal, que pode ser visto em 60 a 80% dos tumores. A freqüência de acometimento de linfonodos axilares é 9% e, quando ocorre, geralmente não mais do que três linfonodos do nível I são positivos. O prognóstico é extremamente favorável.

     O carcinoma medular representa até 7% dos carcinomas mamários. Ocorre principalmente em mulheres mais jovens (< 35 anos), sobretudo se pertencentes a famílias com alterações genéticas em BRCA-1 e BRCA-2.

    Macroscopicamente, são tumores bem-delimitados, circunscritos, densos com 2 a 3 cm de diâmetro, acinzentados, com consistência firme, sendo, muitas vezes, confundidos, no exame físico, com fibroadenomas.. Pode ocorrer degeneração cística em tumores maiores. Histologicamente, é caracterizado por células pouco diferenciadas, alto índice mitótico, presença de um intenso infiltrado linfoplasmocitário e um padrão sincicial de proliferação (tapete sólido de células). Apesar de suas características histológicas de neoplasia pouco diferenciada e ausência de receptores hormonais, o carcinoma medular é uma neoplasia com prognóstico relativamente favorável.

     O carcinoma mucinoso, também conhecido como colóide, mucóide ou gelatinoso, constitui de 1 a 2% dos carcinomas da mama em geral, e representa 7% dos carcinomas em mulheres maiores de 75 anos. Caracteriza-se pela presença de abundante secreção mucinosa no tumor (quase totalmente extracelular), sendo que a quantidade relativa de mucina e de estroma determina a consistência da lesão, que pode ser macia, gelatinosa ou firme. Usualmente, o tumor é circunscrito e de aparência mucinosa ao corte. O bom prognóstico é reservado às formas puras de carcinoma mucinoso, sendo muito importante excluir as formas não-puras. Como exemplo disso, aproximadamente 60% dos carcinomas de mama produzem algum grau de mucina, não devendo ser classificados como mucinosos. Também não deve ser confundido com o carcinoma de células em anel de sinete (uma variante do carcinoma lobular invasor), no qual a secreção é intracelular, ao passo que no mucinoso a mucina é extracelular. É considerado um tumor de bom prognóstico.

    O carcinoma papilífero constitui de 1% a 2% dos carcinomas mamários e caracteriza-se por uma arquitetura papilar do componente invasor e do intraductal. Ocorre mais freqüentemente nas mulheres idosas (idade média entre 63 e 67 anos).

     Sua freqüência na área central da mama é 46%, sendo que 22% a 34% das pacientes apresentam derrame papilar. O tumor é circunscrito, podendo ser lobulado e com um diâmetro médio de 3 cm ao diagnóstico; às vezes, apresenta componente cístico. Tem crescimento lento, podendo, em alguns casos, comprometer toda a mama, principalmente quando for cístico e invadir a pele. Pode haver dificuldade em distinguir histologicamente alguns papilomas papilíferos intraductais de um papiloma dos ductos. Também é considerado um tumor de prognóstico.

     O carcinoma lobular invasor (CLI) constitui de 10 a 14% dos carcinomas mamários. A idade média ao diagnóstico varia de 45 a 56 anos. A maioria das pacientes apresenta apenas um adensamento ou um endurecimento local mal definido, por vezes, surgindo como uma nodularidade palpável. Em lesões avançadas, pode haver retração de pele e fixação. Em geral, as calcificações não estão presentes na lesão, mas podem aparecer em lesões benignas adjacentes. O CLI tende a ser freqüentemente multifocal e/ou multicênctrico. A bilateralidade é descrita em 6% a 28% dos casos.

     Histologicamente, a lesão caracteriza-se pela presença de células tumorais pequenas e homogêneas, semelhantes ao carcinoma lobular in situ, e crescem em "fila indiana" com um padrão concêntrico, circundando os ductos mamários residuais, com formação de crescimento "em alvo". Algumas vezes, observa-se vacúolos de secreção no citoplasma das células neoplásicas, deslocando o núcleo para a periferia da célula, conferindo à célula um aspecto de células em anel de sinete, sendo, então, classificada como um subtipo de carcinoma lobular invasor, chamado de carcinoma com células em anel de sinete. Essa lesão apresenta mucina intracelular e não deve ser confundida com o carcinoma mucinoso, que possui prognóstico bastante favorável. Em muitos casos, é possível identificar um componente de carcinoma lobular in situ.

O prognóstico é semelhante ao CDI-SOE, sendo que o tamanho tumoral e o status axilar são os mais importantes fatores prognósticos.

    O carcinoma inflamatório constitui de 1 a 3% dos cânceres de mama, sendo uma de suas formas mais agressivas, cuja apresentação clínica caracteriza-se pelo predomínio dos fenômenos inflamatórios da pele da mama (flogose, eritema, aumento da temperatura local e nítido edema com espessamento cutâneo). Essa apresentação clínica resulta da embolização tumoral em vasos linfáticos dérmicos. O quadro pode evoluir para lesões ulcerativas.

    A maioria das pacientes possui um carcinoma invasivo subjacente, geralmente de volume grande e de localização central. De fato, tal carcinoma não representa um tipo histológico, e sim uma entidade clínica. Usualmente, o tipo histológico de origem é o carcinoma ductal invasor e, raramente, um carcinoma lobular invasor ou mucinoso. O tumor do carcinoma inflamatório é classificado com um T4d.

    Histologicamente, caracteriza-se por uma invasão dos linfáticos da derme e, às vezes, o diagnóstico clínico não encontra correlação na histologia. O prognóstico dessas lesões é ruim. Com a entrada da quimioterapia neoadjuvante no tratamento do carcinoma inflamatório, a taxa de sobrevida em cinco anos chega até 50%.

     A Doença de Paget representa 0,7 a 4% dos cânceres de mama. Caracteriza-se por alteração unilateral do mamilo e/ou da aréola, que pode incluir vesículas areolares recorrentes, eczema eritematoso crônico, lesão psoriática e até uma lesão erosiva (Figura 15.2). Prurido e aumento da sensibilidade são freqüentes. Geralmente, a lesão aparece na papila, estendendo-se à aréola e, raramente, à pele adjacente. Em praticamente todos os casos, é encontrada uma lesão maligna subjacente, sendo o carcinoma intraductal em 65% e o carcinoma ductal invasor em 30% das vezes. Aproximadamente 60% das pacientes com doença de Paget apresentam massa palpável, e as demais, geralmente, apresentam mamografias alteradas.

     O diagnóstico de Paget é realizado na microscopia em que se identificam células claras grandes com núcleos atípicos, denominadas células de Paget, concentradas na membrana basal da epiderme. A origem dessas células é controversa. A teoria mais aceita é a de que a célula migraria de um tumor intraparenquimatoso através dos ductos até o epitélio papilar. Outra hipótese sugere o inverso: que a célula maligna originar-se-ia da própria epiderme. O estadiamento depende do tamanho da lesão. Quando a lesão está restrita à papila, sem massa tumoral ou carcinoma invasor associado é classificada como Tis. (classificação TNM). O prognóstico e o tratamento dependem da presença ou não de lesão subjacente .

    O tumor filodes, antigamente chamado de cistossarcoma filodes, é uma neoplasia composta por elementos epiteliais e mesenquimais de comportamento bastante variável. Não é muito freqüente, representando 2% - 3% dos tumores fibroepiteliais. Apresenta maior freqüência entre os 30 e 40 anos de idade.

    Macroscopicamente, o tumor é arredondado, bem-circunscrito e firme, apresentando diâmetros que variam de menos que 5 cm até 20 cm. Ao corte, é acinzentado a branquicento, apresentando áreas sólidas e degeneração cística, podendo haver necrose e hemorragia.

    Microscopicamente, apresenta hipercelularidade estromal e elementos glandulares benignos. Seu diagnóstico diferencial com fibroadenoma pode ser difícil. A quantidade e a aparência do componente estromal é que determinam se a neoplasia é um fibroadenoma ou um tumor filodes. As características do estroma, como atipia celular, número de mitoses, definição das margens tumorais e relação com o componente glandular, são usadas na tentativa de quantificar as chances de tal lesão comportar-se como maligna. Histologicamente, as lesões são classificadas como benignas, borderline ou malignas, mas nem sempre o curso clínico de uma lesão segue sua classificação histológica. A recorrência local é encontrada em aproximadamente 20% dos casos, com taxas similares para lesões benignas ou malignas. Metástase a distância ocorre em menos de 5% de todos os tumores filodes e em aproximadamente 25% dos classificados histologicamente como malignos. As metástases são de origem estromal, preferentemente hemáticas, e quase não há disseminação para linfonodos regionais.

    INTRODUÇÃO

    O câncer de mama apresenta uma progressão clínica variável para cada paciente, por diferenças em relação ao crescimento tumoral, capacidade de invasão, potencial metastático e outros mecanismos. Diante deste fato, é importante o estabelecimento de variáveis no momento do diagnóstico ou cirurgia, que possam ser associadas ao tempo livre de doença ou de sobrevida geral na ausência da terapia sistêmica adjuvante, sendo essa a definição de fator prognóstico.

    A partir dos fatores prognósticos podemos prever a história natural do tumor. Associado ao fator preditivo, definido como qualquer medida que possa indicar o grau de resposta a uma terapia específica, é possível avaliar quais terapias sistêmicas adicionais poderão modificar a evolução da doença, em especial, a probabilidade de uma recorrência no futuro.

   Os fatores prognósticos podem incluir características demográficas (idade, menopausa, etnia), características do tumor (estado linfonodal, tamanho tumoral, tipo histológico), marcadores biológicos (oncogenes alterados, genes supressores tumorais, fatores de crescimento, medidas proliferativas), como revisados a seguir:

    CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS

    Os tipos histológicos que se correlacionam com melhor prognóstico são os tipos especiais de carcinoma invasor, como o tubular, o papilífero, o medular e o mucinoso. Os tipos especiais constituem menos de 10% dos carcinomas da mama, mas apresentam-se, mais comumente, sem envolvimento linfonodal e com menor número de gânglios acometidos, quando esses estão invadidos. Apresentam menor risco de disseminação e de morte comparados ao CDI-SOE e ao lobular invasor.

    Merece destaque o carcinoma ductal in situ pelo seu excelente prognóstico e pela taxa de cura de 98% quando submetido a tratamento loco-regional. Com a ampliação da utilização de métodos de rastreamento – mamografia – maior número de tumores mamários não-infiltrativos estão sendo diagnosticados.

    O comprometimento metastático dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais poderoso para as pacientes com câncer de mama, sendo o fator preditor mais importante da sobrevida geral e da sobrevida livre de doença. Apenas 20% a 30% das pacientes com linfonodos negativos irão desenvolver recorrência no período de 10 anos, comparado com 70% das pacientes com envolvimento linfonodal axilar.

    Vários estudos têm demonstrado uma relação direta entre o número de linfonodos acometidos e o prognóstico clínico, com menor sobrevida livre da doença. O número absoluto de linfonodos acometidos é fator prognóstico importante: pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos têm um pior prognóstico. O envolvimento de linfonodos está associado a tumores maiores, sendo relativamente independente de outros marcadores biológicos, como presença de receptores hormonais e medidas de proliferação.

    A maioria dos ensaios clínicos estratifica as pacientes em grupos de acordo com o número de linfonodos positivos: linfonodos negativos, 1- 3 linfonodos positivos, 4 – 9 linfonodos positivos, e 10 ou mais linfonodos positivos.